Los temas centrales que desarrolla en sus obras son: la historia del arte, la vida burguesa, la cultura colombiana y los personajes históricos además de una variada producción en la que abundan paisajes, retratos y escenas costumbristas. Botero utiliza la voluptuosidad para comentar ciertos aspectos de la vida con humor y ternura. A partir de 1960 realiza una serie de pinturas homenajeando a los grandes maestros de la pintura universal como Da Vinci, Rubens y Velázquez. En 1980 su pasión por los toros los vuelve una temática central en su obra.

En 1973 comienza a desarrollar la escultura, que trata en su mayor parte de figuras y animales de tamaños grandiosos y desproporcionados de gran singularidad. Los materiales más usuales son el bronce, mármol y resina fundida. En 1992se realiza la exposición “Escultura Monumental” en Montecarlo y los Campos Elíseos de París y “La Corrida” sobre toros en el Gran Palais. En el 2000 decide entregar a Medellín y Bogotá 221 obras de su autoría y 73 de artistas internacionales, parte de su colección privada. En la actualidad vive y trabaja entre Montecarlo, Pietrasanta y París.